SILENCIANDO GENES A DISTANCIA

El libro "La epigenética", que, como hemos explicado anteriormente, utilizamos como base de este blog, explica que hay tres tipos principales de modificadores epigenéticos: la metilación de genes (que los silencia), la modificación de histonas y los ARN no codificantes, en los que nos centraremos en esta entrada.

(Estructura del ARNt)

El ARN no codificante, a diferencia del ampliamente conocido ARN mensajero (ARNm), no codifica proteínas. Tiene una secuencia complementaria a un ADN o ARN codificante, e impide que este se traduzca a una proteína. Por lo tanto, su función es la de bloquear (regulación negativa) la expresión de una proteína a nivel post-traduccional.

Son bastante más pequeños que los ARN codificantes: mientras que un ARNm tiene más de cien nucleótidos, en las últimas décadas se ha recopilado una lista con un creciente número de moléculas tipo ARN no codificante muy pequeñas, de entre 15 y 22 nucleótidos de longitud. Por esta razón, a las moléculas de ARN no codificante se les llama también "micro-ARNs".

Su función no se limita a la de bloquear la expresión de una proteína, pues una expresión masiva de ARN puede delimitar una ruta metabólica, provocando cambios de alta importancia en el organismo.

En el libro, nos incitan a realizar una búsqueda bibliográfica que relacione los microARNs con alguna patología, afirmando que estas moléculas habrán sido comparadas en individuos sanos y enfermos.

Realizamos, por tanto, una sencilla búsqueda en el portal "Pubmed" añadiendo los términos "microRNAs" y varias enfermedades de alta prevalencia en la sociedad (diabetes, obesidad y cáncer) junto al operador "AND", para que apareciesen ambos términos juntos en el título del artículo.

Obtuvimos unos resultados de 1459 artículos en los que se relacionaban nuestros pequeños modificadores epigenéticos con la obesidad, 3686 con la diabetes y la inmensa cantidad de 47937 artículos los relacionaban con la investigación del cáncer (cifras actualizadas a día 23 de marzo de 2020).

El estudio de los microARNs permite estudiar los cambios en las alteraciones a rutas metabólicas entre diferentes patologías, así como compararlas con individuos sanos, o los cambios en los efectos de un fármaco en enfermedades muy similares (por ejemplo, no se utiliza el mismo tratamiento para los dos tipos de diabetes). 

Sin embargo, la característica en la que nos vamos a detener más es en la función de los microARNs de biomarcadores: al responder dinámicamente a estímulos, pueden servir para identificar el avance de una enfermedad por un cuerpo si son teñidos (comúnmente se tiñen utilizando compuestos fluorescentes, como el bromuro de etidio) y así aportar valiosa información sobre el estado de esa enfermedad. Esto se consigue gracias a que estas moléculas no solo aparecen en las células, sino que pueden ser exportadas por estas y desplazarse a través de la sangre a otras partes del organismo.

Por lo tanto, mediante un simple análisis de sangre, se puede estudiar tanto el avance de una patología, dependiendo de los microARNs que encontremos en esta, como el efecto de los tratamientos.

Hoy en día, utilizamos mecanismos de "vehiculización" de fármacos para que en ciertas enfermedades estos sean dirigidos a células específicas y evitar así efectos secundarios. Este transporte específico se realiza mediante estructuras con función de vehículo, que suelen ser lipídicas, en lo que se llama "encapsulación".

La encapsulación de microARNs consistiría en introducirlos en esos vehículos lipídicos, de forma que puedan ser transportados a destinos específicos. Esto permitiría que se silencien, por ejemplo, linajes celulares que no estén respondiendo frente a una patología concreta. Existen muchas posibilidades para este proceso, como podría ser silenciar oncogenes en pacientes oncológicos. 

De momento, este silenciamiento no es posible, pero, sin duda, es un mecanismo esperanzador y abre puertas de investigación en el ámbito de los ARN no codificantes.

(Si pudiéramos controlar los microARNs, ¿podríamos silenciar los oncogenes utilizando técnicas de encapsulación?)

Se estima que más de la mitad de los genes de nuestro genoma son susceptibles de ser modificados por ARN no codificantes.

Además, funcionan de una forma parecida a la sinapsis de algunas neuronas: por ejemplo, varias células de Purkinje, una neurona muy grande con muchas prolongaciones, pueden recibir información de una misma célula (neuronas del cerebelo, que emiten fibras horizontales llamadas "paralelas"). Pero de la misma manera, una sola de estas células de Purkinje puede recibir información de hasta 500 fibras verticales llamadas "fibras trepadoras", que son también aferencias de neuronas cerebelosas.

De esta forma, en nuestra analogía, las células de Purkinje serían como un gen; mientras que las aferencias cerebelosas serían diferentes microARNs: un solo microARN pueden silenciar un gran número de genes distintos, así como un único gen puede verse afectado por diferentes microARN.

Es preciso recordar que no todas las rutas metabólicas están activas. Hay muchas rutas en las que hay enzimas (que siguen siendo proteínas) que mantienen el proceso silenciado: enzimas inhibidoras. Sin embargo, si un microARN inactiva esas proteínas, acabará resultando en una activación de ese proceso (por desgracia, esto también complica el manejo de estas moléculas, pues habrá que conocer las diferentes rutas metabólicas para no confundir el efecto que el microARN está produciendo en cada caso).

Por lo tanto, un control de los ARN no codificantes resultaría no solo en la posibilidad de inactivar procesos específicos, sino de activar a voluntad uno que, en condiciones fisiológicas o patológicas, permanece inactivado.

Pero en la biología, como en la vida, no todo es blanco o negro. Además de activar o inactivar estas rutas, existe la posibilidad de potenciar o disminuir la acción de las proteínas mediante este ARN silenciador, aumentando o disminuyendo la expresión de ciertos genes, lo que permite controlar de forma más precisa los efectos de un tratamiento y la evolución de una enfermedad.

Sin duda, el silenciamiento de células cancerígenas o la regeneración neuronal son objetivos quizá demasiado fantásticos hoy en día, pero que hacen que la investigación de estas pequeñas moléculas sea muy esperanzadora y, puede que en unos años, empecemos a ver frutos de ella. 
Al fin y al cabo, para bien o para mal, la curiosidad del ser humano no tiene límites, y hemos logrado avances en la medicina y la ciencia en general que para nuestros no muy lejanos antepasados serían inconcebibles.

BIBLIOGRAFÍA DE LA ENTRADA

(1) Romá Mateo C. La epigenética / Carlos Romá Mateo. Madrid: Los libros de la cataráta; 2016.
(2) Nussbaum RL, McInnes RR, Willard HF. Thompson and Thompson: Genética en Medicina / Robert L. Nussbaum, Roderick R. McInnes and Huntington F. Willard. Octava edición. 2016.