NEURODEGENERACIÓN, ENVEJECIMIENTO Y LOS ESTRESES DE LA VIDA

Hoy en día, el término "enfermedades neurodegenerativas" es conocido no solo por trabajadores y estudiantes del ámbito sanitario, sino que, debido a su alta prevalencia, ha sido expandido a toda la población. Una persona que nunca haya leído un artículo científico o que nunca haya mirado por un microscopio sabe que el Alzheimer o el Parkinson afectan al cerebro, que ocurren en personas mayores y que no tienen cura (aunque se puedan tratar para mejorar el estado del sujeto con dichas patologías).

Si nos adentramos en el campo histológico, el conocimiento público va siendo menor. Las células afectadas por estas enfermedades son las neuronas: células conectadas entre sí mediante prolongaciones (axones y dendritas) que parten de un cuerpo neuronal central (soma). Tienen la capacidad de transmitir impulsos eléctricos de unas a otras, lo que permite mover nuestros músculos, pensar, recordar, emocionarnos...

En la enfermedad de Alzheimer, estas células están afectadas por proteínas tóxicas: la proteína beta-amieloide y la proteína tau. La beta-amieloide se agrupa formando fibrillas, que a su vez forman placas, que no llegan a ser tóxicas para la neurona. Sin embargo, en los pacientes con esta enfermedad se ha demostrado que esta proteína se agrupa formando oligómeros, que son mucho más tóxicos y por tanto más perjudiciales para las neuronas.

                                            

(Imagen de las diversas formas de agregación de proteína beta-amieloide, obtenidas del National Institute of Aging - NIH)

Mientras tanto, la proteína tau sufre cambios postraduccionales (una vez se ha formado la proteína). En concreto, se hiperfosforila, pasando de realizar una O-glicosilación a una N-glicosilación, con lo que gana propiedades patológicas: la proteína en estas condiciones se acumula formando complejos proteicos llamados "desarreglos neurofibrilares".

Por otro lado, el Parkinson consiste en que las neuronas (que también producen sustancias conocidas como neuromoduladores o neurotransmisores, por ejemplo noradrenalina, dopamina, serotonina o histamina) no secretan una cantidad suficiente de dopamina. La dopamina es producida en la sustancia negra y el área tegmental ventral del cerebro. Estas partes del encéfalo corresponden a las llamadas áreas de proyección difusa, que son ni más ni menos que las zonas en las que las neuronas producen alguno de estos neuromoduladores.

Esta enfermedad también está relacionada con el mal funcionamiento de algunas proteínas, como la tau y la beta-amieloide (las mismas que el Alzheimer), además de otras como la alfa-sinucleína.

La alfa-sinucleína es la responsable de formar los cuerpos de Lewy, unas estructuras eosinofílicas (de color rosado, debido a que las estructuras teñidas con eosina se ven de este color en el microscopio) que se localizan en el citoplasma de las neuronas en la enfermedad de Parkinson y en la demencia de Lewy.

Volviendo a nuestra piedra angular, la genética (o más específicamente, epigenética), ¿afectan estas enfermedades por igual a todos los descendientes de una persona enferma? 

La respuesta es no. Familiares cercanos pueden presentar probabilidades distintas de mostrar la sintomatología de la enfermedad y, aunque ambos la muestren, pueden hacerlo en grados de severidad muy diferentes. En las enfermedades neurodegenerativas (y degenerativas en general), relaciono la severidad de la enfermedad con el tiempo que tarda el paciente en llegar a los estadios más graves de esta: puede haber pacientes que tarden años en llegar a estos estadios y otros a los que, por desgracia, les lleve solo unos meses (siguiendo el mismo tratamiento).

¿A qué se puede deber esta variabilidad? Como en la gran mayoría de las enfermedades, hay un posible componente hereditario. Por ejemplo, el daño neuronal lo podemos relacionar tanto con el acortamiento de los telómeros de los cromosomas como con la aceleración de la muerte celular por estrés oxidativo.

Los telómeros son los extremos de los cromosomas que, con cada división celular, pierden material genético (en estos extremos llamados "teloméricos" tenemos una secuencia repetida de bases T, A y G). Como la pérdida de material genético implica una pérdida de función proteica, este es un factor muy importante en el envejecimiento celular. Por suerte, tenemos una enzima, la enzima telomerasa, que se encarga de repetir una misma secuencia de nucleótidos para "reponer" este fragmento génico perdido. Un déficit en esta enzima podría ser heredado de nuestros progenitores y, por tanto, podría ser uno de esos factores hereditarios que mencionaba anteriormente que conllevarían a una mayor facilidad de desarrollar una enfermedad neurodegenerativa.

   

(Vídeo: cómo funciona la telomerasa)

Por otro lado, había mencionado antes el estrés oxidativo. Este es causado por un desequilibrio en la producción de especies reactivas al oxígeno (peróxidos y radicales libres). Este desequilibrio hace que el organismo sea incapaz de reparar el daño resultante de esta superproducción de radicales libres y peróxidos, dañando proteínas, lípidos y el propio ADN.

Hay factores que provocan estrés oxidativo, los cuales provienen de nuestro metabolismo o de procesos inflamatorios y son, por tanto, propios de cada persona (y podrían ser similares en, por ejemplo, miembros de una misma familia). Sin embargo, la mayoría de estos factores son externos: provienen del ambiente. Podemos destacar la luz UV, radiación ionizante, contaminación o tabaquismo. 

Esta es una de las razones por las que, a pesar de los posibles mecanismos que sean susceptibles de ser heredados, hay muchos que dependen del ambiente en el que viva cada uno. 

(Diferentes desencadenantes de un aumento del estrés oxidativo)

Estos mecanismos que regulan el envejecimiento y senescencia celular son unos de los pilares de estudio en la epigenética, pues el estrés oxidativo puede tener factores hereditarios que no implican un cambio en el ADN, sino que se trate simplemente de un silenciamiento por metilación o un cambio en las histonas (utilizando la analogía del libro, que se trate de un cambio en las palabras de la lista de la compra que estén tachadas, pero no se escriben palabras nuevas).

Por desgracia, hasta que no sepamos exactamente todos los mecanismos que sean culpables del daño neuronal o hasta que no descubramos la forma de reparar o regenerar neuronas (lo que es prácticamente imposible, ya que no podemos hacer un ensayo clínico en el que los sujetos tengan exactamente los mismos factores externos desencadenantes de estrés oxidativo, por ejemplo) no podremos elaborar una cura para enfermedades neurodegenerativas. Lo que sí es posible es elaborar medicamentos que ralenticen o disminuyan los efectos de esta degeneración gracias a que, poco a poco, las enfermedades de esta clase son cada vez menos enigmáticas.

(Vídeo testimonial de una paciente con Alzheimer)

BILBIOGRAFÍA DE LA ENTRADA

[1] Pierce BA. Genética: Un enfoque conceptual. 5th ed. Editorial Médica Panamericana; 2016.

[2] Romá Mateo C. La epigenética / Carlos Romá Mateo. Madrid: Los libros de la cataráta; 2016.